El concepto de la alta mutabilidad de los virus ARN en general se ha visto reforzado con resultados de medidas de fidelidad de copia por ARN polimerasas y retrotranscriptasas in vitro. En ese sentido, resulta significativo que varias retrotranscriptasas y la ARN replicasa del virus d la poliomielitis mostraron tasas de error similares, que se estimaron en 0´001 a 0´0001 sustituciones por nucleótido copiado. Debe clarificarse que las tasas de mutación de las polimerasas pueden modificarse por multitud de parámetros ambientales entre los que se incluyen la concentración de los mucleósidotrifosfato sustratos, el ambiente iónico en el que se hallaba la enzima y el contexto de secuencia de nucleótido copiado. Estas influencias pueden conducir tanto a hipomutabilidad como a hipermutabilidad. Las tasas de mutación de 0´001 a 0´0001 sustituciones por nucleótido y ronda de replicación reflejan un valor promedio a lo largo del genoma viral y en condiciones fisiológicas normales.
¿Cuál es la base bioquímica de las altas tasas de mutación de replicasas y retrotranscriptasas víricas? La evidencia experimental obtenida hasta ahora apunta a la ausencia de las funciones de corrección y reparación de ácidos nucleicos. Estas funciones, en cambio, están asociadas a ADN polimerasas celulares confiriéndose una fidelidad basal de estas enzimas está determinada primariamente por la termodinámica de las interacciones entre molde y sustratos nucleotídicos o bien si la estructura proteica de la enzima es importante para determinar unos niveles de error de copia.
Si esto fuese así, la fidelidad de copia sería manipulable por alteración de los enzimas o por interacción de éstas con agentes químicos. Ello tendría notables implicaciones para diseño de nuevas estrategias antivíricas.
Es importante destacar que las tasas de mutación para virus ARN imponen un dinamismo tal al mundo de replicones de ARN que frecuentemente éstos se convierten en elementos perturbadores de un mundo de ADN relativamente más estático.

La primera tasa de mutación para un virus ARN fue calculada por C. Weissmann y colaboradores estudiando la reversión de un mutante extracistrónico del bacteriófago QB producido por mutogénesis dirigida in vitro.
Mediante experimentos de reversión y de competición entre el mutante y varios revertientes, estimaron que una sustitución en particular acontecía con una frecuencia de 0´001 a 0´0001 sustituciones por ronda de copia. Si esta frecuencia era representativa del potencial de mutación de muchas posiciones del genoma, el resultado implicaba que en una alta proporción de moléculas de ARN sintetizadas en la bacteria infectada se produciría al menos una mutación, ya que la longitud total del genoma de QB es de 4220 nucleótidos. La confirmación experimental de esta importante predicción llegó mediante el análisis sistemático de clones individuales de poblaciones clonales, es decir, derivadas de una sola partícula infecciosa. Se realizó un muestreo de secuencias de unos 160 clones del bacteriófago; los resultados indicaron que, efectivamente, cada genoma infeccioso difería, en promedio, en uno a dos nucleótidos de la secuencia consenso de la población. Estos estudios con el bacteriófago QB representaron la introducción de los conceptos de equilibrio poblacional y de cuasiespecies en la virología.
La tasa de mutación y niveles de heterogeneidad poblacional reveladas con el bacteriófago QB son representativos de la mayoría de los virus ARN analizados hasta el momento.
Es oportuno distinguir aquí tasas de mutación de frecuencias de mutante, a menudo confundidas incluso en la literatura especializada. Una tasa de mutación refleja un acontecimiento bioquímico durante el proceso de copia enzimática de un ácido nucleico: la proproción de veces que la enzima incorpora un nucleótido erróneo. El valor es independiente del destino del mutante generado. Por tanto, una tasa de mutación se define como el número de bases incorrectamente incorporadas por nucleótido y ronda de copia de un ácido nucleico . Las determinaciones de C. Weissmann y colaboradores con vectores retrovirales, representan determinaciones de tasas de mutación. En cambio, una frecuencia de mutante refleja la proporción de un mutante o grupo de mutantes en una población de genomas. Este valor depende de la ventaja o desventaja selectiva de los mutantes que se generan y, por tanto, no tiene por qué coincidir con la correspondiente tasa de mutación en el mismo acto replicativo.
Curiosamente, y probablemente debido a que muchos mutantes espontáneos observables son neutrales o casi-neutrales, a menudo las frecuencias de mutante coinciden con tasas de mutación, así como su consideración conjunta en muchos estudios comparativos.

Aunque las cuantificaciones de tasas de mutación y heterogeneidad genética de virus ARN solamente han sido posibles durante los últimos veinte años, estudios anteriores sugirieron que algunos virus tenían una plasticidad genética muy alta. L.O. Kunkel dedujo en 1940 que una de cada 200 lesiones causadas por el virus del mosaico del tabaco debía ser producida por alguna forma variante del virus. En 1943 F.M. Burnet y D.R. Bull resaltaron que el pase seriado de un virus en un hospedador de laboratorio es un proceso de alteración poblacional y que, como tal, debe ser considerado "un ejercicio de genética de poblaciones".
En 1961 A. Granoff vio que la frecuencia de variantes de placa en el virus de la enfermedad de Newcastle alcanzaba valores de 0´15. En 1969 F. Lafay observó que muchos mutantes del virus de las estomatitis vesicular eran genéticamente inestables ya que la propagación de los mismos frecuentemente iba acompañada de la disminución o pérdida de los fenotipos identificadores. B.N. Fields y W.K. Joklik estimaron que la frecuencia de mutaciones espontáneas termosensibles de reovirus alcanzaba el 0´3 por ciento. También este año, R.C. Valentine, R. Ward y M. Strand observaron que preparados del bacteriófago QB contenían hasta un 8 por ciento de mutantes termosensibles y que se generaban con alta frecuencia revertientes de tipo salvaje al crecer virus a partir de una placa mutante. Estos autores escribieron una frase que resultó premonitoria: "los errores de replicación alimentan constantemente la reserva de mutantes". También premonitoria fue la identificación por R. de Wachter y W. Fiers de dos secuencias distintas en el extremo 5´ terminal del ARN del fago QB, debidas a la presencia de dos poblaciones distintas de genomas. En 1973 C. Weissmann y sus colegas de la Universidad de Zürich adelantaron que " un preparado del fago aparentemente homogéneo podría contener múltiples variantes en varias posiciones del ARN".
Estas sugerencias iniciales de gran heterogeneidad genética y plasticidad fenotípica de los virus ARN tuvieron su plena confirmación, primero con experimentos realizados con el bacteriófago QB y, después, con numerosísimas observaciones con virus de animales y plantas. Tales observaciones siguen produciéndose actuelmente y, curiosamente, continúan sorprendiendo a virólogos moleculares acostumbrados al diseño de experimentos con la premisa de que el material genético de los virus es fijo, es decir representado por secuencias nucleotídicas definidas. Nada más lejos de la realidad.
Ante el inicio de la caracterización molecular de un virus los virólogos implicados adelantaron sistemáticamente: "No hay variabilidad". Al avanzar las investigaciones, la evolución es la siguiente: "Podría haber alguna variación pero probablementees ruido genético irrelevante".
Los virus ARN se alejan de las certidumbres inherentes a la genética del ADN y que en gran parte han permitido el diseño de experimentos para entender fenómenos biológicos a nivel molecular. No obstante, precisamente la variabilidad oculta nuevas posibilidades de estrategias antivirales y quizá hacia ellas deban dirigirse futuros esfuerzos.